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我校iHuman研究所、生命学院赵素文和钟桂生课题组发文阐释肾上腺素受体多样性和配体特异性的机理

2019-12-18

2019年12月3日,我校iHuman研讨所、生命学院助理教授赵素文和钟桂生课题组在Cell Reports上一同发文两篇,报导了两个α类受体的三个晶体结构,阐释了肾上腺素受体多样性和配体特异性的机理。两个α2受体的研讨由钟桂生课题组、赵素文课题组、Raymond Stevens课题组、刘志杰课题组、陶厚朝课题组和高通量挑选渠道协作完结。博士生曲露和研讨助理教授周庆同、博士生陈小玉和高通量渠道主管徐越溟别离为两篇文章的一同一作。钟桂生研讨员、赵素文研讨员和研讨副教授武栋在两篇文章中均为一同通讯作者。论文的首要参与者还包含钟桂生、赵素文和陶厚朝三个课题组的多名作业人员和研讨生。

人的肾上腺素受体是介导儿茶酚胺效果的G蛋白偶联受体,是重要的药物靶标。1948年,Raymond Ahlquist依据六种儿茶酚胺类药物在不同安排中效果效能的排序不同,做出了一个里程碑式的揣度,即肾上腺素受体应有α和β两类。后来,跟着研讨逐步深化,直到1991年科学家才彻底弄清楚肾上腺素受体有三类九种亚型。2007年,β2肾上腺素受体的非激活态结构取得解析,这是榜首个人源G蛋白偶联受体的晶体结构,是G蛋白偶联受体结构解析的重大突破。2011年,β2肾上腺素受体和G蛋白的复合物结构取得解析,该作业取得了2012年诺贝尔化学奖。这些结构的解析极大地推动了人们对G蛋白偶联受体机理的了解。但是,三类肾上腺素受体偶联的G蛋白不同:α1, α2和β类别离偶联Gq, Gi和Gs.经过序列比对,也能够发现三类受体的配体结合口袋也有显着差异。对肾上腺素受体下流信号挑选的多样性以及配体的亚型挑选性的了解,一向受制于缺少α类受体的三维精密结构。

图1:肾上腺素受体各亚型及对应的G蛋白通路

在“Structural Basis of the Diversity of AdrenergicReceptors”一文中,作者经过解析α2A受体与部分激动剂和按捺剂的复合物结构、细胞信号试验和核算生物学剖析阐明晰在肾上腺素受体宗族中序列多样性是怎么导致功用多样性的。

α2A受体的两个结构全体十分类似,而配体结合口袋的多个残基则发生了剧烈的构象变化。经过调查结构和骤变试验,研讨人员解说了影响配体挑选性的重要氨基酸F4127.39的功用:F4127.39是配体结构口袋的“盖子”,它与口袋中的别的三个芳香氨基酸一同构成了一个芳香笼来结合配体中的正电基团,使配体结合时空间和能量效应俱佳。骤变F4127.39会使α2A受体的彻底激动剂和部分激动剂均损失效能。

α2A受体具有两层药理学效应:激动剂浓度较低时,α2A受体首要和Gi偶联;激动剂浓度较高时,与Gs的偶联占有更主导的位置。相应地,在临床中,α2A受体部分激动剂的效果比彻底激动剂要好,如用于降压的可乐定和用于ICU冷静的右美托咪定都是α2A受体的部分激动剂。为了更好地了解α2A受体的部分激活性,研讨人员对多个已知的α2A受体彻底激动剂和部分激动剂进行了分子对接,他们发现能够用配体与Y3946.55构成氢键与否,来区别α2A受体的部分激动剂和彻底激动剂。作者还发现了三个氨基酸对α2A受体的G蛋白挑选性具有重要效果。精心规划的三个骤变体Y3946.55N,I13934.51A和K14434.56A,在细胞信号试验中对部分激动剂的影响均表现出Gi通路的偏好性,而Gs通路的活性遭到削弱乃至彻底被按捺。

图2:α2A受体中对配体结合和G蛋白通路偏好性起关键效果的残基

而在“Molecular mechanism for ligand recognition and subtype selectivity of α2C adrenergic receptor”中,作者展现了α2C受体的三维结构,并经过分子对接、功用试验等手法提醒了α2亚型受体的结构特异性,为相关药物研制供给了分子根底。

以往的研讨显现,α2肾上腺素受体首要散布在去甲肾上腺素能神经的突触前膜上,受体激动时可按捺儿茶酚胺的开释,担负着重要的负反馈调节效果。该宗族的三种α2受体有着精密的散布和分工,α2C在这三个亚型中具有共同的性质,如在降温时从胞内向细胞膜搬迁。之前的作业往往只说到三种受体跨膜区和口袋的高同源性而忽视了亚型挑选性,导致亚型受体的研讨停留在动物基因修饰和体外细胞水平上。

经过将α2C受体与α2A受体的结构进行比照和奇妙的嵌合体规划,研讨人员发现α2C与α2A的结构首要差异存在于胞外域。在α2C受体口袋边缘,D206ECL2-R409ECL3-Y4056.58构成氢键-盐桥互作网络,特异地影响了α2C受体挑选性拮抗剂JP1302和OPC-28326的效果。而在α2C受体口袋上方,由Y98ECL1, R187ECL2,E189ECL2和R4057.32构成的互作网络直接遮盖了部分进口,使得JP1302和OPC-28326这些较大的分子或许被阻挠在外。细胞信号试验成果也显现,损坏Y98ECL1-R187ECL2-E189ECL2-R4057.32互作网络并增加D206ECL2-R409ECL3-Y4056.58相互效果得到的α2A嵌合体对JP1302和OPC-28326有着很好呼应。

图3:α2CAR-RS79948复合物的结构和决议α2肾上腺素受体亚型挑选性的胞外域

这两篇文章很好地论述了肾上腺素受体的多样性和α2受体的配体挑选性,为根据精密三维结构的下一代α2受体药物开发奠定了根底。


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